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转基因斑马鱼核受体 /辅助因子药物发现平台

2017-08-18 02:52:55

转基因斑马鱼核受体/辅助因子药物发现平台
 
 
技术介绍
 
配体陷阱(LT)系统是由加拿大一家公司开发的多组件系统,其使用活斑马鱼来标识人核受体管理激素或药物的存在,并将这些小分子从响应组织的活性分子中分离出来。已经具备了四十八种转基因配体陷阱斑马鱼类型,每种代表人体的48种核受体之一,每种均含有鉴定和分离小分子配体和蛋白质辅因子的组分
斑马鱼是一种强大的动物模型,主要是由于它们的体积小,光学透明度,子宫外发育,繁殖力强,快速成熟和大量易于使用的遗传工具。重要的是,胚胎,幼体和成熟的鱼很容易从其水溶液中吸收/摄入化合物,并且是DMSO耐受的。脊椎动物的核受体,辅因子和配体是高度相关的,使得在大多数被检查的病例中,观察到相互配位体反应性。斑马鱼表达模式的发育分布也证明了斑马鱼与其他脊椎动物模型中核受体表达模式之间的高度保守性。
第一个LT技术以绿色荧光信号(GFP)的形式标识活性激素或药物的存在。这些荧光信号以很大的可信度预测哪些化合物具有进一步的药物开发的潜力及适用于哪些组织或器官。

第二个LT技术在核受体被激素或药物束缚之后,利用核受体本身。使用与受体构建体连接的高效亲和标签,纯化,提取和鉴定结合的激素/药物。

 

 

 

潜在应用
 
问题:由于ADME-Tox失败的原因,平均每1万个候选药物中只有1个能进入市场。即使是那些已进入市场的药物,如万络Vioxx,也可能会出现意想不到的问题。这是因为用于鉴定这些化合物的现有试管和基于细胞的筛选不能预测在人体内遇到的传递性,稳定性,特异性或代谢问题。因此,数十年,数百万美元和众多的动物和人类的生命被浪费了。

解决方案:遗传工程改造的斑马鱼系列提供了最高人类同源性体内HTS模型,不仅可以立刻鉴别先导化合物的结合力和效力,而且靶点和组织特异性,以及重要的器官积累,都可以第一时间发现。

 

体内筛选的优点

由于脱靶和ADME-Tox效应问题导致当前新药筛选技术找出的先导化合物中99.99%的候选药物在动物和临床试验期间失败。通过使用精心设计的动物筛选系统(如我们的配体捕获系统)开始筛选过程,可以避免这些时间,投资和生命的损失。通过我们的筛选过程,可获知每个先导化合物的一般特异性,毒性和组织,大大降低了由于ADME-tox或副作用问题引起的进一步动物和临床试验失败的可能性。核受体功能的保护性,人类和斑马鱼之间相关性非常高,使得我们筛选中的所有成果在某种程度上可用。

 

 

 

关键词
 
配体陷阱系统,药物筛选,药物发现,体内筛选,核受体


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